Rubrika: Z výzkumu

Druhá publikace vypracovaná v roce 2022 byla publikována 21.1.2023.
Jde již o třetí publikaci k výzkumu, které naše organizace na počátku iniciovala.

GABRA5 je gen, který často chybí na matčině chromozomu u pacientů s Angelmanovým syndromem, kteří mají velkou deleci o rozsahu 4–6 Mb. Vytvořili jsme nový myší model s chybějícím Gabra5 tím, že jsme zaměřili kritický exon 3 genu Gabra5 pomocí techniky CRISPR/Cas9.

Tento model byl použit k posouzení, jak GABA(A)R ovlivňuje úzkostné chování a jeho souvislost s hladinami kortikosteronu.

Název: Ablace Gabra5 ovlivňuje hladiny kortikosteronu a úzkostné chování u myší

Abstrakt

Stresové reakce jsou aktivovány osou hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA osa), která vyústí ve uvolňování glukokortikoidů. Při dlouhodobém vylučování glukokortikoidů nebo nepřiměřených behaviorálních reakcích na stresory se mohou vyskytnout patologické stavy. Zvýšená koncentrace glukokortikoidů je spojena s generalizovanou úzkostí a existují mezery ve znalostech týkajících se jejich regulace. Je známo, že HPA osa je ovládána GABAergním systémem, ale příspěvek jednotlivých podjednotek GABA receptoru je po většině neznámý. V této studii jsme zkoumali vztah mezi podjednotkou α5 a hladinami kortikosteronu v novém myším modelu chybějícího genu Gabra5, který souvisí s úzkostnými poruchami u lidí a fenologickými jevy pozorovanými u myší. Zaznamenali jsme snížené prozkomávácí chování, což naznačuje nižší úzkost u zvířat Gabra5−/−; avšak takový fenotyp nebyl přítomen v testech otevřeném poli a testech vyvýšeného plus labyrintu. Kromě sníženého průzkumného chování jsme také zjistili snížené hladiny stresové reakce zjištěné na základě měření metabolitů kortikosteronu ve výkalech myší Gabra5−/−, což naznačuje sníženou odpověď na stres. Navíc, na základě elektrofyziologických záznamů, kde jsme pozorovali hyperpolarizovaný stav neuronů hippocampu, předpokládáme, že konstitutivní ablace genu Gabra5 vede k funkční kompenzaci pomocí jiných kanálů nebo podjednotek GABA receptoru v tomto modelu.

Odkaz na publikaci: Genes | Free Full-Text | Ablation of Gabra5 Influences Corticosterone Levels and Anxiety-like Behavior in Mice (mdpi.com)

Radislav Sedláček v pořadu Rozstřel na idnes.cz vysvětluje, jak probíhá výzkum a testování potenciálních léčiv pomocí myších modelů, včetně práce v nově otevřené BSL-3 laboratoři pro práci s vysoce infekčními viry a bakteriemi.

Rozhovor si můžete poslechnout: ZDE.

České centrum pro fenogenomiku je jediným specializovaným pracovištěm v ČR, které na úrovni nejlepších světových center vytváří geneticky modifikované myší a potkaní modely pro nepostradatelný biomedicínský výzkum a zároveň používá nejpokročilejší standardizovanou fenotypizaci pro charakterizaci projevů funkcí genů. CCP poskytuje plné spektrum služeb genetického inženýrství zahrnující tvorbu myších modelů nemocí, jejich kryoarchivaci a distribuci. Klíčovým pracovištěm CCP je Fenotypizační modul provádějící vysokokapacitní ale standardizovanou analýzu transgenních zvířecích modelů zachycující téměř 1000 unikátních parametrů ke každému analyzovanému genu a vlivu jeho mutace v organismu nebo při vzniku a léčbě nemocí.
CCP je členem pan-evropského konsorcia INFRAFRONTIER, a konsorcia IMPC s celosvětovým působením, jehož cílem je vytvořit “encyklopedii“ funkce všech genů savců (cílem je člověk), která by pomohla identifikovat kauzální faktory lidských nemocí i nové cíle pro terapeutické intervence.
CCP rozvíjí postupy preklinického testování, aby podpořilo translaci výzkumných výsledků do praxe, včetně technologie PDX (Patient-Derived tumor Xenograft), která studuje vývoj lidských nádorů v myších modelech a možnosti jejich terapie a také preklinický výzkum na míru, který zahrnuje tvorbu modelu onemocnění a všechny testy potenciálních terapeutik včetně farmakokinetiky, farmakodynamiky a toxikologie.

Zdroj: www.genova-terapie.cz