Publikace v celém znění ke stažení zde: publikace
Vytvoření a charakterizace nového myšího modelu Angelmanova syndromu s kompletní delecí genu Ube3a.
Abstrakt:
Angelmanův syndrom (AS) je neurovývojové onemocnění způsobené chybou maternálně děděného genu UBE3A. Charakterizuje se mentálním postižením, poruchami motoriky a behaviorálními deficitami, včetně zvýšené úzkosti a rysů poruch autistického spektra. Myší modely používané dosud ve výzkumu AS napodobují většinu hlavních rysů AS. Neodrážejí však situaci u většiny pacientů s AS, kteří mají velkou delecí o rozsahu 4-6 Mb. Dostupné modely také vykazují velkou variabilitu fenotypů, což omezuje vývoj terapeutik. Proto jsme vytvořili myší model, ve kterém je gen Ube3a zcela smazán od 5′ UTR po 3′ UTR isoformy 2 genu Ube3a u myší, což vede k delecím o rozsahu 76 kb. Pro zkoumání vhodnosti tohoto modelu pro AS jsme použili baterii behaviorálních testů zaměřených na odhalení patologie AS a zjistění, zda tento model lépe odráží vývoj AS ve srovnání s dostupnými modely. Zjistili jsme, že myši s chybějícím Ube3a zděděným po matce vykazují výraznou dysfunkci motoriky, jak je patrné z testů rotarodu a DigiGait, a projevují abnormality i v dalších behaviorálních paradigmatech, včetně sníženého stavění hnízd a hypomobility, ačkoli nebyl pozorován zjevný kognitivní fenotyp v testech Barnesova bludiště a rozpoznávání nového objektu. Myši s AS však projevovaly horší výkony ve složitějších kognitivních úkolech, jako je změna místa v systému IntelliCage, a vykazovaly odlišný vzor aktivity v cirkadiálním rytmu. Ukazujeme, že nový model nedostatku UBE3A založený na celogenové deleci je vhodný pro výzkum AS, protože napodobuje důležité fenotypy charakteristické pro AS. Tento nový myší model poskytuje doplňující možnosti pro studium genu Ube3a a jeho funkce ve zdraví a nemoci, stejně jako možných terapeutických intervencí k obnovení jeho funkce.
